肥胖如何损害骨骼肌代谢
肥胖是一种代谢紊乱,在现代社会越来越普遍。自 1970 年代以来,全球肥胖人数增加了两倍,2016 年达到 6.5 亿(约占全球总人口的 13%)。 众所周知,肥胖会导致多个人体器官出现不利后果,并导致多种慢性疾病,如糖尿病、高血压、脂肪肝和动脉粥样硬化。肥胖患者骨骼肌中的脂肪代谢比健康人慢,科学家认为这是线粒体(将营养物质转化为生物能量的细胞动力)功能异常的结果。然而,肥胖如何损害线粒体的活动是一个长期悬而未决的问题。
为了研究肥胖对骨骼肌的功能影响,陈博士的团队通过去除骨骼肌中专门的脑源性神经营养因子 (BDNF) 基因,开发了一种特殊的肥胖小鼠模型。BDNF 最初被确定为维持神经元存活和活动的重要生长因子。最近的研究提出BDNF也是一种肌肉分泌蛋白(即myokine),但其生理意义尚不清楚。
陈博士的团队首次发现肥胖会降低小鼠骨骼肌中 BDNF 的含量。他们还观察到,肌肉中没有 BDNF 的小鼠,称为“MBKO”(肌肉特异性 BDNF 敲除),当给动物喂食高脂肪饮食时,体重增加更多,胰岛素抵抗更严重。此外,研究小组发现 MBKO 小鼠的能量消耗低于对照组。
研究小组通过多项生化、组织学、代谢组学和分子分析,进一步证明 MBKO 小鼠肌肉中的线粒体无法回收,导致组织中受损线粒体的积累。因此,MBKO 小鼠肌肉中的脂质代谢被延迟,导致更多的脂质积累干扰胰岛素敏感性。
“显然,肌肉来源的 BDNF 是一种通过增加能量消耗和维持胰岛素敏感性来控制体重的蛋白质,”陈博士说。
“长期以来,BDNF 一直被认为是一种大脑定位肽,它在外周组织中的重要性被低估了。我们的研究为该领域提供了新的见解,希望我们可以使用我们的 MBKO 小鼠来解锁这种肌因子的更多功能,”陈博士进一步补充。
除了动物研究外,陈博士的团队还利用培养的细胞模型来确定缺乏 BDNF 的肌肉细胞中线粒体更新缺陷的分子机制。他们发现,肌肉分泌的 BDNF 使用 AMPK 激活的蛋白激酶(细胞中众所周知的能量传感器)来触发 Parkin/PINK1 通路以诱导线粒体自噬(一种高度调节的机制,可回收细胞中的材料以应对各种挑战)在骨骼肌中。
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